Polycystická onemocnění ledvin v dětském věku

MUDr. Tomáš Seeman, CSc.
Pediatrická klinika UK 2. LF a FN v Motole

Teze habilitační přednášky přednesené na zasedání VR UK 2. LF dne 20. 5. 2004

Cysty v ledvinách patří k velmi častým patologiím ledvinného parenchymu dospělých i dětí. Avšak zatímco v dospělém věku jsou nejčastější příčinou ledvinných cyst tzv. solitární neboli jednoduché cysty, které se vyskytují až u 20% dospělých a mají v naprosté většině benigní průběh, v dětském věku jsou solitární cysty mnohem vzácnější - vyskytují se jen u 0,2% dětí, tj. 100x méně často než u dospělých. Přibližně stejně častou příčinou ledvinných cyst u dětí tak jsou jiné, dědičné cystické choroby ledvin - polycystická onemocnění, které mají na rozdíl od solitárních cyst progresivní charakter a způsobují závažné zdravotní komplikace. Polycystická onemocnění ledvin se podle typu dědičnosti dělí na 2 formy - autozomálně dominantní a autozomálně recesivní.

1. Autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin (ADPKD = autosomal dominant polycystic kidney disease) je nejčastější dědičnou nefropatií, její prevalence v populaci se pohybuje kolem 1:1000, čímž se zároveň řadí mezi vůbec nejčastější monogenně dědičná onemocnění člověka vůbec. Závažnost tohoto onemocnění spočívá zejména ve faktu, že přibližně polovina pacientů s ADPKD dospěje, většinou v 5. - 6. decéniu, až do chronického selhání ledvin. Progrese ADPKD do chronického selhání ledvin již v dětském věku je naprostou výjimkou, proto se dříve myslelo, že onemocnění postihuje závažnými komplikacemi pouze dospělé a u dětí se významněji neprojevuje. Koncem 80. let minulého století se však v literatuře začaly objevovat první zprávy, které ukazovaly, že ADPKD se může projevit již v dětském věku.

2. Autozomálně recesivní polycystické onemocnění ledvin (ARPKD = autosomal recessive polycystic kidney disease) se vyskytuje v populaci mnohem vzácněji než ADPKD, jeho prevalence v populaci se odhaduje v rozmezí 1:10 000 - 1:40 000. Jedná se však svou morbiditou a zejména mortalitou o mnohem závažnější onemocnění než ADPKD, neboť přibližně 50% postižených jedinců umírá již v perinatálním a novorozeneckém období a z jedinců, kteří přežijí novorozenecký věk, podstatná část dospěje ještě v dětském věku do chronického selhání ledvin.

Shrnutí nejdůležitějších poznatků výzkumné činnosti autora habilitační práce
Naše pediatrické pracoviště začalo od roku 1992 systematicky registrovat dětské pacienty s oběma formami polycystického onemocnění ledvin z celé České republiky a vytvořilo po vzoru registru dospělých pacientů s polycystickými ledvinami "Registr dětských pacientů s polycystickými onemocněními ledvin". Cílem vytvoření tohoto registru byl nejen výzkum projevů těchto onemocnění v dětském věku, ale zejména snaha o zlepšení péče o tyto pacienty. Během téměř deseti let existence dětského registru se nám podařilo shromáždit celkem 197 dětí s oběma formami polycystického onemocnění ledvin - 169 dětí s ADPKD a 28 dětí s ARPKD. Tento český registr dětí s ADPKD je tak v současné době druhým největším registrem dětských pacientů s ADPKD na světě.

Vyšetřením souboru dětí s ADPKD jsme zjistili, že významná část dětí s tímto onemocněním vykazuje známky poškození ledvin již v dětském věku a to ještě ve stádiu normální glomerulární filtrace ledvin. Prokázali jsme přibližně u 1/2 dětí sníženou koncentrační schopnost ledvin a patologickou proteinurii. Za klinicky nejvýznamnější poznatek však považujeme fakt, že 1/3 dětí s ADPKD má arteriální hypertenzi diagnostikovanou metodou ABPM (ambulantní 24-hodinové monitorování krevního tlaku). V rámci řešení grantového projektu jsme 6-měsíční léčbou ACE-inhibitorem ramiprilem u hypertenzních dětí snížili systolický i diastolický TK v průměru o 10 mm Hg. Touto léčbou se hypertenze normalizovala u více než 1/2 dětí, u všech ostatních se závažnost hypertenze zmírnila. Naše výsledky navíc jako první prokázaly, že ACE-inhibitorem je možné snížit u těchto pacientů i proteinurii - ramipril ji redukoval v průměru o více než 80%.

Hypertenze a proteinurie jsou dva hlavní rizikové faktory progrese všech chronických nefropatií bez ohledu na jejich etiologii, neboť dospělí i dětští pacienti s hypertenzí nebo proteinurií dospějí do chronického selhání ledvin dříve než pacienti s normálním tlakem a bez proteinurie. Léčba dětí s polycystickými onemocněními ledvin ACE-inhibitorem tak vedla k příznivém ovlivnění obou nejdůležitějších rizikových faktorů progrese základního ledvinného onemocnění - hypertenze a proteinurie. Lze proto hypoteticky předpokládat, že tato terapie také zpomalí progresi této choroby a sníží tak počet pacientů, kteří dospějí v dospělém věku do chronického selhání ledvin s nutností léčby dialýzou a transplantací ledviny.

V souboru dětí s ARPKD jsme zjistili, že téměř všechny dětí mají arteriální hypertenzi (86%). Hypertenze je většinou těžká a vyžaduje většinou kombinovanou léčbu 2 - 4 antihypertenzivy. Dvě třetiny dětí progredovaly v průběhu sledování do chronické renální insuficience, z toho 21% dětí dospělo až do chronického selhání ledvin s nutností dialyzačně-transplantační léčby. 14% dětí zemřelo na komplikace onemocnění. U dětí, kteří přežijí kritické novorozenecké období, je ale i přesto dnes přežití lepší než se dříve předpokládalo a některé děti tak díky tomu přežívají až do dospělosti.

Již více než 10 let spolupracuje naše pracoviště s objevitelem genu pro ARPKD profesorem Zerresem. Od roku 1994, kdy byl tento gen lokalizován, bylo u 20 dětí z českého registru zprostředkováno molekulárně-genetické vyšetření na ARPKD. U 8 rodin s již nejméně jedním dítětem postiženým ARPKD byla provedena prenatální diagnostika, která umožnila se 100% jistotou narození zdravých dětí.

Péče o pacienty s oběma formami polycystických onemocnění ledvin vyžaduje týmovou spolupráci nefrologů, genetiků, radiologů, kardiologů, gastroenterologů a v neposlední řadě i praktických lékařů pro děti a dorost. Vzhledem ke zjištěnému častému výskytu arteriální hypertenze a proteinurie je třeba pacienty s ADPKD dispenzarizovat a léčit již od dětského věku. Na druhou stranu s ohledem na zlepšené přežívání pacientů s ARPKD budou brzy s tímto onemocněním konfrontováni v klinické praxi i odborní lékaři pečující o dospělé pacienty. Bude se jednat o pacienty s ještě zachovalou funkcí vlastních ledvin, ale i pacienty s chronickým selháním vlastních ledvin po úspěšné transplantaci ledvin. U těchto již dospělých pacientů budou stát v popředí zejména projevy jaterního onemocnění s portální hypertenzí a jejími následky.

Závěry
1. Prokázali jsme, že pacienti s autozomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin vykazují již v dětském věku projevy závažného postižení ledvin, zejména hypertenzi a proteinurii. Léčba ACE-inhibitory byla účinná nejen v terapii hypertenze ale i proteinurie. Vytvořili jsme registr dětí s tímto onemocněním, který je svou velikostí druhým největším registrem dětí s autozomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin na světě.

2. Prognóza dětí s autozomálně recesivním polycystickým onemocněním ledvin se v posledním desetiletí zlepšila, přesto však většina pacientů dospěje již v dětském věku do chronické renální insuficience. Prenatální diagnostika tohoto onemocnění molekulárně genetickými metodami je v dnešní době dostupná a je nabízena všem postiženým rodinám.